Prognostic significance of mutation type and chromosome fragility in Fanconi anemia
Por:
Ramírez MJ, Pujol R, Minguillón J, Bogliolo M, Persico I, Cavero D, de la Cal A, Río P, Navarro S, Casado JA, Bailador A, de la Fuente AS, de Heredia ML, Almazán F, Antelo ML, Argilés B, Badell I, Baragaño M, Beléndez C, Bermúdez M, Bernués M, Buedo MI, Carrasco E, Català A, Costa D, Cuesta I, Fernandez-Delgado R, Fernández-Teijeiro A, Figuera Á, García M, Gondra A, González M, Muñiz SG, Hernández-Rodríguez I, Ibañez F, Kelleher NJ, Lendínez F, López M, López-Almaraz R, Marchante I, Mendoza C, Nieto J, Ojeda E, Payán-Pernía S, Peláez I, de Soto IP, Portugal R, Ramos-Arroyo MA, Regueiro A, Rodríguez A, Rosell J, Saez R, Sánchez J, Sánchez M, Senent M, Tapia M, Trujillo-Quintero JP, Vagace JM, Verdú-Amorós J, Verdugo V, Vidales I, Villarreal J, Díaz-de-Heredia C, Sevilla J, Bueren JA, Surrallés J
Publicada:
1 feb 2025
Ahead of Print:
1 nov 2024
Resumen:
Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disease characterized by high phenotypic and genotypic heterogeneity, and extreme chromosome fragility. To better understand the natural history of FA, identify genetic risk and prognostic factors, and develop novel therapeutic strategies, the Spanish Registry of Patients with FA collects data on clinical features, chromosome fragility, genetic subtypes, and DNA sequencing with informed consent of participating individuals. In this article, we describe the clinical evolution of 227 patients followed up for up to 30 years, for whom our data indicate a cumulative cancer incidence of 86% by age 50. We found that patients with lower chromosome fragility had a milder malformation spectrum and better outcomes in terms of later-onset hematologic impairment, less severe bone marrow failure, and lower cancer risk. We also found that outcomes were better for patients with mutations leading to mutant FANCA protein expression (genetic hypomorphism) than for patients lacking this protein. Likewise, prognosis was consistently better for patients with biallelic mutations in FANCD2 (mainly hypomorphic mutations) than for patients with biallelic mutations in FANCA and FANCG, with the lack of the mutant protein in patients with biallelic mutations in FANCG contributing to their poorer outcomes. Our results regarding the clinical impact of chromosome fragility and genetic hypomorphism suggest that mutant FA proteins retain residual activity. This finding should encourage the development of novel therapeutic strategies aimed at partially or fully enhancing mutant FA function, thereby preventing or delaying bone marrow failure and cancer in patients with FA.
Filiaciones:
Ramírez MJ:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
Pujol R:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
Minguillón J:
La Paz Hospital Institute for Health Research (IdiPAZ), La Paz University Hospital
Pediatric Oncohematology, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Bogliolo M:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Department of Genetics and Microbiology, Faculty of Biosciences, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain
Persico I:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Institute of Biochemistry II, Faculty of Medicine, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Germany
Cavero D:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
de la Cal A:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
Río P:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
Navarro S:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
Casado JA:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
Bailador A:
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
de la Fuente AS:
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
de Heredia ML:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Almazán F:
Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain
Antelo ML:
Banco de Sangre y Tejidos de Navarra, Pamplona, Spain
Argilés B:
Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, Valencia, Spain
Badell I:
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain
Baragaño M:
Hospital Universitario Quironsalud Madrid, Madrid, Spain
Beléndez C:
Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Instituto Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Facultad de Medicina Universidad Complutense, ERN-EuroBloodNet, Madrid, Spain
Bermúdez M:
Hospital Virgen Arrixaca, Murcia, Spain
Bernués M:
Hospital Universitario Son Espases, Palma, Spain
Buedo MI:
Hospital General Universitario de Albacete, Albacete, Spain
Carrasco E:
Children's Hospital and Vall d'Hebron Women's Hospital, Medical Oncology
VHIO Institut d'Oncologia, Medical Oncology, Barcelona, Spain
Català A:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Department of Hematology and Oncology, Hospital Sant Joan de Déu. Institut de Recerca Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, Barcelona, Spain
Costa D:
Hospital Clínic, Barcelona, Spain
Cuesta I:
Hospital Obispo Polanco, Teruel, Spain
Fernandez-Delgado R:
Hospital Clínico Universitario, Pediatric Oncology and Hematology Department, Biomedical Research Institute INCLIVA de Valencia, Valencia, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Madrid, Spain
Fernández-Teijeiro A:
Hospital Universitario Virgen Macarena, Universidad de Sevilla, Sevilla, Spain
Figuera Á:
Hospital La Princesa, Madrid, Spain
García M:
Hospital Mútua de Terrassa, Terrassa, Spain
Gondra A:
Hospital Universitario Basurto, Bilbao, Spain
González M:
Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife, Spain
Muñiz SG:
Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Spain
Hernández-Rodríguez I:
Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain
Ibañez F:
Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, Spain
Kelleher NJ:
ICO Girona, Girona, Spain
Lendínez F:
Hospital Torrecárdenas, Almería, Spain
López M:
Hospital Marqués de Valdecilla-IDIVAL, Santander, Spain
López-Almaraz R:
Hospital Universitario Cruces and Instituto de Investigación Sanitaria Biobizkaia, Barakaldo, Spain
Marchante I:
Hospital Puerta del Mar, Cádiz, Spain
Mendoza C:
Hospital Universitario Salamanca, Salamanca, Spain
Nieto J:
Hospital Morales Meseguer, Murcia, Spain
Ojeda E:
Hospital Puerta del Hierro, Madrid, Spain
Payán-Pernía S:
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)/CSIC
and Universidad de Sevilla, Sevilla, Spain
Peláez I:
Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain
de Soto IP:
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)/CSIC
and Universidad de Sevilla, Sevilla, Spain
Portugal R:
Hospital Universitario de Burgos, Burgos, Spain
Ramos-Arroyo MA:
Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, Spain
Regueiro A:
Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, Spain
Rodríguez A:
Hospital Materno Infantil Málaga, Málaga, Spain
Rosell J:
Hospital Universitario Son Espases, Palma, Spain
Saez R:
Hospital Donosti, Donosti, Spain
Sánchez J:
Hospital Quirón, Madrid, Spain
Sánchez M:
Hospital Puerto Real, Cádiz, Spain
Senent M:
Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, Valencia, Spain
Tapia M:
Hospital General de La Palma, Palma, Spain
Trujillo-Quintero JP:
Centre de Medicina Genòmica, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d''Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT-CERCA), Universitat Autònoma de Barcelona, Sabadell, Barcelona, Spain
Vagace JM:
Hospital Materno Infantil Badajoz, Badajoz, Spain
Verdú-Amorós J:
Hospital Clínico Universitario, Pediatric Oncology and Hematology Department, Biomedical Research Institute INCLIVA de Valencia, Valencia, Spain
Verdugo V:
Hospital Jerez de la Frontera, Jerez de la Frontera, Spain
Vidales I:
Hospital Regional de Málaga, Málaga, Spain
Villarreal J:
ICO Durán i Reynals, Barcelona, Spain
Díaz-de-Heredia C:
Hospital Universitario Vall Hebrón
and Institut de Recerca Vall d'Hebron (VHIR), Barcelona, Spain
Sevilla J:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Hematología y Hemoterapia, Fundación para la investigación Biomédica del Hospital Infantil, Madrid, Spain
Bueren JA:
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain
Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
Surrallés J:
Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, Spain
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER, ISCIII), Madrid, Spain
Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain
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